Introducción

El estrés acumulativo puede tener efectos psiquiátricos y físicos adversos, aumentando el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático y adicción [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Existen varios mecanismos psicológicos y biológicos potenciales a través de los cuales pueden ocurrir estos efectos. Por ejemplo, el estrés puede reducir las medidas de resiliencia psicológica, como la regulación emocional y el autocontrol, que se sabe que protegen contra los resultados de salud física y psiquiátrica [ 1 , 12 ,13 , 14 ]. En particular, la exposición al estrés emocional disminuye las capacidades de regulación cognitiva y emocional [ 15 , 16 , 17 , 18 ], y este efecto puede ser modulado por el cortisol [ 15 ]. Además, el estrés disminuye las habilidades de autocontrol [ 19 , 20 , 21 ] y afecta la probabilidad de que las personas adopten conductas saludables, como el ejercicio o el mantenimiento de una dieta saludable, y se asocia con conductas no saludables como el tabaquismo, el consumo de alcohol y drogas [ 22 , 23 , 24 , 25]. La evidencia reciente también sugiere que los efectos del estrés en la salud metabólica pueden verse afectados por cambios relacionados con el IMC en la resistencia a la insulina y otras hormonas intestinales [ 26 , 27 ]. De hecho, los efectos del estrés en la fisiología que dan como resultado alteraciones en las vías de señalización neurohormonal, así como un aumento de la inflamación, están bien documentados [ 26 , 28 , 29 , 30 ].]. Tanto el estrés como estos cambios fisiológicos pueden aumentar el riesgo de múltiples enfermedades físicas y psiquiátricas, que a su vez aumentan el riesgo de morbilidad y mortalidad. Esto a menudo se ha descrito como un aumento de la carga alostática y, en particular, muchos de estos procesos, como la disfunción metabólica y cardiovascular, se han asociado con el envejecimiento humano [ 31 ]. Por ejemplo, la señalización de la insulina podría estar relacionada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en humanos [ 32 ], con datos recientes sobre la metformina (un tratamiento para la resistencia a la insulina) que sugieren que puede ser útil como fármaco antienvejecimiento [ 33 ].

Cada vez hay más pruebas de que el estrés acumulativo puede afectar negativamente a la salud al acelerar el proceso de envejecimiento celular. Por ejemplo, el estrés acorta la longitud de los telómeros y altera la actividad de la telomerasa, y esta interacción se ve modificada por factores de resiliencia psicológicos y conductuales [ 34 , 35 , 36 , 37 ]. Sin embargo, estudios recientes han demostrado resultados mixtos sobre si las características que contribuyen a la resiliencia mejoran o empeoran el impacto del estrés en la salud [ 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47]. Estos datos sugieren que los factores de resiliencia pueden modular la relación entre el estrés crónico y el envejecimiento, pero hasta donde sabemos, esto no se ha probado en una muestra de una comunidad saludable. Si bien hay muchos aspectos de la resiliencia, incluidos los culturales / sociales, ambientales y personales que pueden disminuir las consecuencias negativas de los factores estresantes en las personas, aquí nos centraremos en las habilidades psicológicas a nivel personal, incluido el autocontrol y la regulación de las emociones.

Los “relojes” epigenéticos basados ​​en la metilación del ADN desarrollados recientemente parecen proporcionar una medida más precisa de la edad biológica que la longitud de los telómeros [ 48 , 49 , 50 , 51 ]. Estos relojes se construyen a partir de un conjunto de marcadores de metilación del ADN que se correlacionan con la edad cronológica y sirven como estimadores moleculares de la edad biológica en células, tejidos e individuos [ 52 ]. Los relojes epigenéticos tienen un valor predictivo significativamente más alto que las medidas utilizadas anteriormente, como la longitud de los telómeros para la fragilidad, [ 53 ] el riesgo de mortalidad [ 54 , 55 ], los índices de riesgo [ 56 ] y la edad cronológica [ 57]. El desarrollo de estos marcadores biológicos del envejecimiento promete no solo ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, sino también potencialmente desarrollar intervenciones para prevenir el envejecimiento acelerado.

Estudios previos (revisados ​​por Palma-Gudiel et al [ 58 ]) han utilizado relojes epigenéticos para demostrar asociaciones entre el trauma, la adversidad en la vida temprana o el bajo nivel socioeconómico y el envejecimiento epigenético acelerado. Los estudios a menudo se han centrado en poblaciones seleccionadas, como veteranos militares [ 45 ], personas con antecedentes traumáticos significativos [ 59 ] o cohortes específicas con mayor riesgo [ 60 , 61 , 62 ]. En particular, estos estudios no excluyeron, y a menudo incluyeron explícitamente, a personas con enfermedades mentales y físicas significativas, incluidos PTSD, MDD y otras discapacidades [ 59 , 63]. Estos estudios también utilizaron principalmente relojes epigenéticos entrenados según la edad cronológica. Sin embargo, un reloj epigenético recientemente desarrollado, GrimAge, fue entrenado utilizando biomarcadores de mortalidad e indicadores de salud, y tiene un rendimiento superior en la predicción de resultados de salud en comparación con otros relojes epigenéticos [ 51 , 64 ].

Utilizamos la aceleración de GrimAge (“GAA”, definida como el residuo de la regresión de GrimAge a la edad cronológica, con un número positivo que indica una edad biológica mayor que la edad cronológica) para realizar un estudio transversal para responder a tres preguntas. En primer lugar, ¿el estrés acumulativo está relacionado con los marcadores epigenéticos del envejecimiento biológico en una población comunitaria saludable de jóvenes a mediana edad? En segundo lugar, si el estrés está asociado con el envejecimiento epigenético, ¿la fisiología relacionada con el estrés contribuye al envejecimiento biológico asociado con el estrés? Y finalmente, ¿cómo modulan estas relaciones los factores psicológicos que contribuyen a la resiliencia? Con base en investigaciones anteriores, planteamos la hipótesis de que el estrés acumulado se asociará positivamente con GrimAge Acceleration (GAA),65 ]) y un alto autocontrol medido por la Escala de autocontrol breve (SCS-B, [ 66 ]) moderarán las relaciones entre el estrés, la fisiología y el envejecimiento acelerado (consulte la Fig. 1 para ver un modelo que resume nuestras hipótesis) .

Fig. 1: Modelo de relaciones entre estrés acumulado, resiliencia, fisiología y envejecimiento.
Figura 1

Presumimos que el estrés se asocia positivamente con el envejecimiento biológico acelerado, que medimos a través de GrimAge Acceleration (GAA), y que esta relación estará mediada por cambios fisiológicos relacionados con el estrés, como la insulina y la señalización de HPA. También planteamos la hipótesis de que los fuertes factores de resiliencia psicológica protegerán contra las consecuencias negativas del estrés en el envejecimiento. Tenga en cuenta que estas relaciones son predictivas, no causales, ya que este estudio es transversal y, por lo tanto, la direccionalidad de las relaciones no se puede examinar de manera concluyente.

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materiales y métodos

reclutamiento de cohortes

La cohorte de participantes incluyó a 444 adultos de la comunidad entre las edades de 18 y 50 años en el área metropolitana de New Haven, CT, que se ofrecieron como voluntarios para participar en un estudio que examina el papel del estrés y el autocontrol en el Yale Stress Center como se describió anteriormente [ 67]. Brevemente, los participantes fueron reclutados a través de anuncios en línea, en periódicos locales y en un centro comunitario entre 2008 y 2012. Los participantes fueron excluidos si tenían un trastorno por uso de sustancias (sin incluir la nicotina) según lo evaluado a través de la Entrevista Clínica Estructurada para el Manual de Diagnóstico y Estadística. de Trastornos Mentales, 4.ª edición (SCID-I para DSM-IVTR), estaban embarazadas, tenían una afección médica crónica (p. ej., hipertensión, diabetes, hipotiroidismo) o no podían leer inglés al nivel de 6.º grado o más. Los participantes también fueron excluidos si sufrieron una conmoción cerebral con pérdida del conocimiento durante más de 30 minutos, otra lesión en la cabeza, como una lesión cerebral traumática documentada u otra lesión con déficits duraderos documentados, o si estaban usando medicamentos recetados para cualquier trastorno psiquiátrico o médico. Se realizaron pruebas de alcoholemia y toxicología en orina en cada cita para garantizar que los participantes estuvieran libres de drogas. De un total de 1000 participantes potenciales que se sometieron a una evaluación inicial de elegibilidad, los datos epigenéticos combinados con datos fisiológicos y de comportamiento estaban disponibles en 444, que comprendían la muestra actual. Todos los participantes dieron su consentimiento informado escrito y verbal para participar, y el IRB de Yale revisó y aprobó el protocolo de investigación.

Evaluación inicial y medición de parámetros fisiológicos

Todos los sujetos elegibles se reunieron con un asistente de investigación durante dos sesiones de admisión para completar una revisión de salud física con el Índice Médico de Cornell (CMI, [ 68 ]), entrevista clínica estructurada para diagnósticos (SCID) de enfermedades psiquiátricas DSM-IVTR, entrevista de estrés acumulativo, evaluaciones de autoinforme y una evaluación bioquímica matutina separada después de ayunar durante la noche. La entrevista clínica estructurada fue realizada por personal de investigación clínica de nivel de maestría o doctorado. Se obtuvieron la insulina y la glucosa en ayunas y se evaluó el cortisol en cuatro puntos de tiempo, espaciados con 15 minutos de diferencia a partir de las 7:30 a. m. después del ayuno nocturno y recolectados mientras los participantes estaban en un entorno de laboratorio tranquilo y cómodo en el Yale Stress Center. Los participantes fueron compensados ​​económicamente por participar en el estudio.

Medidas psicológicas

El estrés acumulativo se evaluó mediante el Inventario de adversidad acumulativa (CAI, [ 69]), una evaluación multifacética basada en entrevistas de 140 ítems sobre eventos de la vida y estrés subjetivo a través de la cual entrevistadores capacitados preguntaron a los participantes sobre eventos estresantes específicos que ocurrieron durante su vida, que comprendían las subescalas de eventos importantes de la vida, eventos de trauma de la vida y eventos de la vida recientes . A los efectos de la puntuación, un “sí” al evento estresante específico que ocurría conducía a un “1” y la suma de todos los respaldos de “sí” comprendía la puntuación de la subescala para esta subescala de eventos. La última subescala de estrés crónico fue la propia sensación del participante de sentirse abrumado e incapaz de manejar los eventos de las otras subescalas enumeradas. Esto se calificó en una escala de “no es cierto”, “algo cierto” o “muy cierto”, con puntajes asignados de 0, 1 y 2, respectivamente. La puntuación final es una suma de estos valores para la subescala de estrés crónico. La puntuación total del CAI fue la suma de cada una de las puntuaciones de las subescalas, donde una puntuación más alta indica un nivel general más alto de estrés acumulado a lo largo de la vida. Se ha demostrado que el CAI tiene una excelente confiabilidad general, como se informó en investigaciones anteriores [12 , 26 , 70 , 71 , 72 ]. En nuestra población para este estudio, la fiabilidad alfa es de 0,86. Se ha demostrado previamente que predice reducciones de volumen cerebral relacionadas con el estrés acumulativo y respuestas funcionales de estrés sensibilizado, así como la predicción de respuestas físicas, metabólicas y conductuales [ 26 , 70 , 71 , 72 ].

La regulación de las emociones se evaluó utilizando la Escala de Dificultades con la Regulación de las Emociones (DERS, [ 65 ]), que es una medida de nivel de rasgo de 41 ítems que evalúa a través de dominios de falta de conciencia emocional, metas, claridad, estrategias, aceptación y control de impulsos en el manejo de las emociones. Las puntuaciones más altas en el DERS corresponden a una menor capacidad para regular las emociones. Se ha informado que la confiabilidad alfa es > 0,90 para la puntuación total y ≥ 0,80 para las subpuntuaciones [ 65 ]. En esta población, la fiabilidad alfa es de 0,92.

El autocontrol se evaluó mediante la Encuesta breve de autocontrol (SCS-B, [ 66 ]), que es una escala de 13 ítems que evalúa el autocontrol general. Una puntuación más alta en el SCS-B sugiere un mayor nivel de autocontrol. El SCS-B no proporciona subpuntuaciones, y se ha informado que el SCS-B general tiene una confiabilidad alfa > 0,80 [ 66 ]. La fiabilidad alfa en este estudio es de 0,85.

Se utilizó el índice médico de Cornell (CMI) para evaluar la salud actual de los participantes. Es una entrevista de 195 preguntas que captura los síntomas de salud física y psicológica, y ha sido validada como un indicador de la salud general actual en muchos estudios [ 68 , 73 , 74 ]. Una puntuación más alta en el CMI sugiere más síntomas y una peor salud en general. La fiabilidad alfa del CMI total es de 0,94. La subpuntuación psicológica tiene una fiabilidad alfa de 0,92 y la subpuntuación biológica tiene una fiabilidad de 0,90.

Las confiabilidades alfa de Cronbach para cada una de las escalas descritas anteriormente se obtuvieron utilizando la función alfa en el paquete R psych [ 75 ].

Metilación del ADN y análisis del reloj epigenético

El ADN para el análisis epigenético se recogió de muestras de sangre completa como se ha descrito anteriormente [ 67 ]. En resumen, todas las muestras se perfilaron con Illumina Infinium HumanMethylation450 Beadchips, que cubre el 96 % de las islas CpG y el 99 % de los genes RefSeq. El control de calidad de estos datos son los publicados anteriormente [ 67 ]. Se describen brevemente a continuación:

Control de calidad de la sonda : para garantizar datos de alta calidad, establecemos un umbral más estricto de P  < 10 –12 . Los valores de intensidad que mostraban P  > 10-12 se establecieron como cero. Además, eliminamos 11 648 sondas en cromosomas sexuales y 36 535 sondas dentro de 10 pares de bases de polimorfismos de un solo nucleótido. Finalmente, se eliminaron un total de 47 791 sondas y las 437 722 sondas restantes se usaron para análisis adicionales.

Control de calidad de la muestra : con un valor P de detección < 10 –12 , se excluyó del análisis una muestra que mostró una tasa de llamadas < 98 %. También se excluyeron del análisis cinco muestras que mostraban discrepancia de sexo entre el sexo predicho por metilación y el sexo autoinformado.

Procesamiento y normalización de datos: el procesamiento y la normalización de datos se realizaron utilizando el protocolo publicado recientemente (Lehne et al., 2015). Primero realizamos la corrección de fondo y la normalización dentro del arreglo a los datos originales de intensidad del canal verde/rojo usando la función preprocessIllumina en el paquete minfi R. Los datos procesados ​​se transformaron a categorías de metilación M/U. A continuación, realizamos por separado la normalización entre matrices con el método cuantil utilizando la función normalizeBetweenArrays en el paquete limma R (versión 3.26.2) después de dividir la matriz de datos en 6 partes independientes: Tipo IM Verde, Tipo IM Rojo, Tipo IU Rojo , Tipo IU Verde, Tipo II Rojo, Tipo II Verde. Los datos normalizados se fusionaron y se determinó el valor beta en cada sitio CpG.

Después de obtener los valores beta, se realizó el análisis del reloj epigenético como se describe en Lu et al. usando la calculadora de la nueva edad de metilación en https://dnamage.genetics.ucla.edu/new [ 51 ]. Los datos se normalizaron según su protocolo y se utilizó la opción de análisis avanzado. Nos centramos en la aceleración de GrimAge (GAA), que se define como los residuos de una correlación lineal de GrimAge con la edad cronológica. No se observaron efectos del lote de matriz en GAA (Fig. 1 complementaria ).

Los análisis de este documento se realizaron sin tener en cuenta las variaciones individuales en los tipos de células. El método de Houseman se utilizó para determinar la proporción de tipo celular [ 76 ], y la inclusión de fracciones celulares como covariables en un modelo lineal no afecta las conclusiones principales de este documento (consulte el Material complementario).

análisis estadístico

La organización y el análisis de datos se realizaron con R 3.6.3 [ 77] y RStudio. Las regresiones lineales se implementaron primero para examinar asociaciones univariadas entre variables independientes y dependientes. Las regresiones lineales multivariables ajustan las covariables demográficas (sexo, raza, años de educación, estado civil, ingresos) y conductuales (tabaquismo, consumo de alcohol e IMC), a menos que se indique lo contrario. Estas covariables se seleccionaron debido a trabajos previos que demostraron una relación con el envejecimiento epigenético. La edad cronológica se incorpora al modelo como parte del cálculo de GAA (el residuo de GrimAge retrocedido sobre la edad cronológica). No hubo una correlación significativa entre la edad cronológica y la GAA. Análisis de la relación entre CAI, GAA, Las variables psicológicas y fisiológicas se realizaron tanto en el modelo univariado no ajustado como en el modelo multivariado ajustado que representa las medidas demográficas y de comportamiento, pero excepto cuando las conclusiones difieren, los valores estadísticos en el texto representan los modelos multivariados por simplicidad. CAI, DERS y SCS se centraron en la media para abordar problemas de colinealidad (particularmente con respecto a los coeficientes de regresión individuales) al evaluar la moderación.

Todas las pruebas fueron de dos colas con alfa establecido en 0,05. La significación estadística en las regresiones lineales estándar y los análisis de moderación se evaluó a partir de los valores t . Los R 2 informados en los gráficos representan la relación simple entre las variables indicadas, mientras que los valores de R 2 ajustados en el texto representan el modelo. Los valores parciales de η 2 representan el tamaño del efecto para la variable específica, con un valor >= 0.01 típicamente indicando un efecto pequeño, >= 0.06 un efecto medio y >= 0.14 un efecto grande [ 78]. Se utilizó la prueba de rango con signo de Wilcoxon para comparar datos entre sexos. Se realizó un análisis de mediación para determinar si el estrés afecta la GAA a través de factores conductuales y fisiológicos. Los efectos de mediación simple se calcularon a través de R utilizando 10 000 simulaciones sin arranque mediante el paquete de mediación [ 79 ]. La mediación se consideró significativa si la proporción mediada era superior a 0 con un alfa de 0,05. La mediación en serie se calculó a través de R usando el paquete Lavaan [ 71], con un efecto indirecto definido como el producto de los coeficientes del efecto del estrés sobre el IMC, del IMC sobre el HOMA y del HOMA sobre la GAA. La evaluación de la aceleración GrimAge atribuible a las variables individuales, así como los intervalos de confianza, se calcularon utilizando el paquete Emmeans utilizando comparaciones por pares no ajustadas.

Resultados

Demografía y características clínicas

Como se muestra en la Tabla 1 , los participantes del estudio estaban sanos y sin evidencia de enfermedades médicas o psiquiátricas. La mayoría eran no fumadores (79,6 %), bebedores sociales con puntajes de detección de consumo de alcohol de bajo riesgo (72,7 % de los participantes tienen la prueba de identificación de trastornos por uso de alcohol (AUDIT) < 8 y 91,7 % < 15), y no eran obesos (74,5 % de participantes tienen un IMC < 30, 89,2% < 35). Tanto los síntomas físicos como los psicológicos evaluados en el índice médico de Cornell (CMI, [ 68 ]) fueron bajos, y el 86 % de los participantes obtuvo una puntuación por debajo del umbral de detección típico de 30.

Tabla 1 Demografía de la población comunitaria.
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El estrés acumulativo predice el envejecimiento biológico acelerado medido por GrimAge

Como era de esperar, hubo una alta asociación entre la edad cronológica de los individuos y GrimAge (Edad: t  = 51,4, P  < 2e-16, R 2 ajustado  = 0,856, Fig. 2A ). Esta relación no se ve alterada por la inclusión de las covariables de tabaquismo, consumo de alcohol, IMC, raza, sexo, ingresos y años de educación (Edad: t  = 49,1, P  < 2e−16, η 2 parcial  = 0,848; modelo (GrimAge ~ Edad + covariables) ajustado R 2  = 0,912), y esta relación siguió siendo significativa teniendo en cuenta las fracciones celulares (Tabla complementaria 1). Además, utilizando una regresión lineal univariada, un mayor estrés acumulado medido por la puntuación total del Índice de Adversidad Acumulativa (CAI) predijo significativamente un GAA más alto (CAI: t  = 4,82  P  = 2,00e−6, η 2  = 0,050, R 2 ajustado  = 0,0478 , figura 2B ). Si bien hubo diferencias significativas en GAA según el sexo ( P  = 1.33e-7), tanto hombres (CAI: P  = 3.35e-4, ajustado R 2  = 0.0586) como mujeres (CAI: P  = 3.12e-5, ajustado R 2 = 0.0652) demostró correlaciones similares entre estrés y GAA. Un análisis posterior mostró que estos resultados son consistentes en todas las subescalas del CAI, así como con el Cuestionario de trauma infantil y varias de sus subescalas (Tabla complementaria 2 ).

Fig. 2: GrimAge y la aceleración de GrimAge se correlacionan con el estrés acumulativo y las vías de estrés fisiológico.
Figura 2

Una edad cronológica predice significativamente GrimAge ( P  < 2e−16). B El total de estrés acumulativo medido por el CAI (CAI-Total) predice significativamente la GAA antes ( P  = 2.00e−6) y después de tener en cuenta las covariables. C Una mayor resistencia a la insulina (medida por HOMA) muestra una correlación positiva significativa con GAA antes ( P  = 1,11e−8) y después de tener en cuenta las covariables. D La relación Cortisol/ACTH se correlaciona negativamente con GAA antes de tener en cuenta las covariables ( P  = 2,39e−6), pero no después. P y R 2los valores de la figura representan modelos univariados simples (Y ~ X). En el texto principal, los modelos se ajustan por covariables como se indica.

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Después de tener en cuenta las covariables de tabaquismo, consumo de alcohol, IMC, raza, sexo, ingresos y años de educación, la relación entre GAA y CAI sigue siendo significativa (CAI: t  = 2,073, P  = 0,0388, η 2 parcial  = 0,010; modelo (GAA ~ CAI-total + covariables): R 2 ajustado  = 0,3869); efectos de covariables individuales que se muestran en la Tabla complementaria 3 ). Cuando se consideran como mediadores potenciales de la relación entre el estrés y la GAA, el IMC (proporción mediada = 0,288, P  = 0,0042) y el tabaquismo (proporción mediada = 0,443, P  = 0,0030), pero no el consumo de alcohol (proporción mediada = 0,001, P = 0,0030). = 0.931), muestran efectos mediadores parciales (Tabla complementaria 4 ).

De acuerdo con la suposición subyacente de que GAA está relacionado con las medidas de salud, GAA también predijo los síntomas de salud física y psicológica medidos por el CMI (Fig. 2A complementaria ; CMI total: t  = 3.449, P  = 6.18e−4, R 2 ajustado  = 0,024).

La fisiología relacionada con el estrés está asociada con la aceleración de GrimAge

Dada la relación conocida entre el estrés acumulativo y la fisiología, evaluamos la relación entre los factores fisiológicos relacionados con el estrés de la resistencia a la insulina y la señalización del eje HPA y GAA. Encontramos que HOMA más alto (una medida de resistencia a la insulina) predijo significativamente GAA (Fig. 2C , HOMA: t  = 2.362, P  = 0.0186, η 2 parcial  = 0.013; modelo (GAA ~ HOMA + Covariables): R 2 ajustado  = 0.389 ).

Luego evaluamos si los cambios en la relación cortisol/ACTH afectaron la GAA. De hecho, una proporción baja de cortisol/ACTH, una medida de la sensibilidad suprarrenal, se asoció con GAA en un modelo univariante simple (Fig. 2D , proporción Cort/ACTH: t  = −4,78, P  = 2,39e−6, η 2  = 0,049 , R 2 ajustado  = 0,0470), aunque esto no es significativo cuando se tienen en cuenta las covariables (relación Cort/ACTH: t  = −0,721, P  = 0,471, η 2 parcial  = 0,001; modelo (GAA ~ Cort/ACTH + covariables): R2 ajustado  = 0,3816) . También encontramos una asociación significativa entre el estrés y la relación Cortisol/ACTH (Figura complementaria 2B, CAI: t  = −2,146  P  = 0,0324; modelo (relación Cort/ACTH ~ CAI + covariables): R 2 ajustado  = 0,2197).

La regulación de las emociones modera directamente la relación entre el estrés y la aceleración de GrimAge

Luego preguntamos si la relación entre el estrés acumulativo y el envejecimiento epigenético estaba modulada por características que contribuyen a la resiliencia psicológica de un individuo. Presumimos que las fuertes habilidades de regulación de las emociones protegerían contra el envejecimiento acelerado relacionado con el estrés. Encontramos que la regulación emocional evaluada por la Escala de Dificultades en la Regulación Emocional (DERS, [ 65 ]) moderó significativamente la relación entre GAA y CAI (Fig. 3A , CAI:DERS: F  = 11.22, P  = 8.82e−4, parcial η 2  = 0,025, modelo (GAA ~ CAI X DERS + covariables): R 2 ajustado = 0,4004), de modo que la mala regulación emocional aumentó significativamente los efectos de CAI en GAA. No hubo una diferencia significativa entre hombres y mujeres en la regulación emocional ( P  = 0,0949).

Fig. 3: Los factores de resiliencia psicológica moderan los efectos del estrés acumulado en GrimAge Acceleration y las vías fisiológicas del estrés.
figura 3

A Los individuos con una regulación emocional más fuerte (medida por puntajes DERS más bajos) sufren menos GAA con mucho estrés que los individuos con una regulación emocional deficiente antes (GAA ~ CAI X DERS P  = 9.51e−5; GAA ~ CAI X DERS + Covariables: P  = 8.82e−4) y después de tener en cuenta las covariables. Para el panel A, “bueno” representa la pendiente en el percentil 25 de DERS, “regular” en el percentil 50 y “pobre” el percentil 75. B Un mejor autocontrol (medido por puntajes B-SCS más altos) protege contra los efectos del estrés en GAA antes de tener en cuenta las covariables (GAA ~ CAI X SCS P  = 0.00226; GAA ~ CAI X SCS + Covariables: P  = 0.130) , pero no después de incluirlos en el modelo. CUn autocontrol más fuerte modera la relación entre el estrés y la resistencia a la insulina antes (HOMA ~ CAI X SCS P  = 0,0115; HOMA ~ CAI X SCS + Covariables P  = 0,00732) y después de tener en cuenta las covariables. Para los paneles (B) y (C), “bueno” representa la pendiente en el percentil 75 de B-SCS, “regular” en el percentil 50 y “pobre” el percentil 25.

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El autocontrol modera la asociación entre el estrés y la resistencia a la insulina, que se asocia con la aceleración de GrimAge

A continuación, evaluamos si la resiliencia psicológica en forma de autocontrol (medida a través del SCS-B, [ 66 ]) altera la asociación entre el estrés acumulativo y la GAA. Descubrimos que un mayor autocontrol protege contra los efectos del estrés en GAA antes de tener en cuenta las covariables, pero la interacción se volvió no significativa cuando se tomaron en cuenta las covariables (Fig. 3B , CAI: SCS: F  = 2.303, P  = 0.130, parcial η 2  = 0,005, modelo (GAA ~ CAI X SCS + Covariables: R 2 ajustado  = 0,3874).

Dada la interacción potencial entre el autocontrol, la resistencia a la insulina y el estrés, a continuación preguntamos si el autocontrol moderó la relación entre el estrés y HOMA. Observamos que, incluso cuando se tienen en cuenta las covariables, el autocontrol modera la relación positiva entre el estrés y el HOMA, y un autocontrol más fuerte debilita su relación (Fig. 3C , CAI:SCS: F = 7,263, P  = 0,00732, η parcial 2  = 0,017; modelo (HOMA ~ CAI X SCS + Covariables: R 2 ajustado  = 0,2871). Cabe destacar que el autocontrol no modera la relación entre CAI e IMC (CAI:SCS: F  = 0,679, P  = 0,41). -control no difirió significativamente entre machos y hembras ( P = 0,0550).

Los análisis de mediación exploratoria sugieren que el estrés influye en GrimAge a través de BMI y HOMA

Si bien nuestra capacidad para extraer inferencias causales está limitada por la naturaleza transversal de nuestros datos, utilizamos análisis de mediación para explorar las posibles relaciones entre el peso, la resistencia a la insulina y la GAA. Presumimos que los efectos del IMC sobre la GAA pueden estar mediados por la resistencia a la insulina. De hecho, el análisis de mediación sugirió que una parte significativa del efecto del IMC sobre la GAA puede estar mediada por HOMA (Fig. 3A complementaria , proporción mediada = 0,247, P  = 0,02). Dados estos hallazgos, luego preguntamos si el IMC y la resistencia a la insulina actúan secuencialmente para mediar los efectos del estrés en la GAA. Identificamos un efecto indirecto significativo, lo que sugiere que el estrés puede afectar la GAA a través del aumento del IMC y la resistencia a la insulina elevada (Fig. 3B complementaria, efecto indirecto = 0,003; P  = 0,030), aunque también sigue existiendo un efecto directo significativo del estrés sobre la GAA (efecto directo = 0,034, P  = 0,009).

Estrés acumulativo y cambio estimado en GrimAge

Finalmente, buscamos identificar las contribuciones comparativas de nuestras variables significativas a GAA. Para hacer esto, construimos un modelo de regresión lineal utilizando todas las covariables demográficas (sexo, raza, estado civil, educación, ingresos), covariables de comportamiento (tabaquismo, alcohol, IMC), factores fisiológicos (HOMA, relación Cortisol/ACTH) y psicológicos. factores En este modelo, seguimos viendo una interacción significativa entre el estrés y la regulación emocional en relación con GAA (CAI:DERS t  = 3,424, P  = 0,000677, η 2 parcial  = 0,027; modelo (GAA ~ CAI-total X DERS + HOMA + Cociente Cort/ACTH + SCS + Covariables): R 2 ajustado  = 0,4056). Cabe destacar que en este modelo, HOMA ( t  = 2.308, P= 0,0215, η 2  parcial  = 0,012), IMC ( t  = 2,641, P  = 0,00857, η 2 parcial  = 0,016) y tabaquismo ( t  = 10,47, P  < 2e−16, η 2 parcial  = 0,204) también demuestran efectos significativos en GAA. El impacto del cociente cortisol/ACTH en la GAA no es significativo ( t  = −0,668, P  = 0,504, η 2 parcial  = 0,001), y su eliminación del modelo no afecta a ninguna de las conclusiones anteriores.

Usando este modelo lineal final, estimamos los cambios en GrimAge para cada variable significativa (Tabla 2 ) usando medias marginales estimadas [ 80]. Al comparar los efectos de estrés alto (CAI-total: percentil 75) versus estrés bajo (CAI-total: percentil 25) en aquellos con mala regulación emocional (DERS: percentil 75), el estrés se asoció con medio año de envejecimiento independientemente de todas las demás covariables y factores fisiológicos. Sin embargo, cuando la regulación emocional era fuerte (DERS: percentil 25), el estrés no predijo de forma independiente la GAA. Una vez más, al comparar los percentiles 75 y 25, el IMC se relacionó de forma independiente con un aumento de 0,46 años de GrimAge y HOMA durante ¼ de año. También identificamos el tabaquismo diario (3,8 años), el sexo masculino (1,2 años), la autoidentificación como negra (1 año) y nunca haberse casado (0,71 años) como covariables que predijeron significativamente GrimAge acelerado. Al tener en cuenta las fracciones celulares, vemos resultados similares con respecto a las relaciones entre el estrés, regulación emocional y GAA. Sin embargo, cuando se contabilizan las fracciones celulares, las asociaciones entre GAA y HOMA y el estado civil se vuelven no significativas (Tabla complementaria5 ). La literatura anterior [ 51 ] sugiere que GrimAge predice la relación de riesgo exponencialmente (HR = 1,1 GAA ). Por lo tanto, se esperaría que cada año adicional de GAA aumentara el riesgo relativo de muerte en aproximadamente un 10 %.

Tabla 2 Cambio estimado en GrimAge con variables significativas en modelo final.
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Discusión

En este estudio, informamos hallazgos novedosos de que el estrés acumulativo está asociado con el envejecimiento epigenético acelerado en una muestra comunitaria saludable de jóvenes a mediana edad, incluso después de ajustar por sexo, raza, IMC, tabaquismo, consumo de alcohol, ingresos, estado civil , y educación. El envejecimiento epigenético se midió con GrimAge, un marcador que anteriormente se ha asociado con una mayor morbilidad y mortalidad y se correlaciona con síntomas de salud física y psicológica en nuestro estudio. La relación entre el estrés y la aceleración de la edad es más prominente en aquellos con mala regulación emocional y se relacionó con factores conductuales como el tabaquismo y el IMC. Tanto el estrés como la GAA se asociaron con cambios en la resistencia a la insulina, que se moderó a través del autocontrol. Estos resultados sugieren una relación entre el estrés, la fisiología, y el envejecimiento acelerado moderado por la regulación emocional y el autocontrol. En general, estos hallazgos apuntan a múltiples objetivos de intervención bioconductuales potencialmente modificables que pueden reducir o prevenir los efectos nocivos del estrés sobre el envejecimiento y los resultados de salud a largo plazo.

Este estudio incluyó una población comunitaria generalmente saludable, de edad joven a mediana, pero aun así identificamos una relación significativa entre el estrés acumulativo y la aceleración de la edad. La población no estaba tomando medicamentos recetados para ninguna condición médica, ni sufría de enfermedades mentales actuales, incluido el trastorno depresivo mayor o el trastorno de ansiedad generalizada. El estudio incluye a personas con obesidad, así como a un pequeño número de personas con niveles de riesgo de consumo de alcohol según lo determinado por las puntuaciones del AUDIT. La frecuencia de estos individuos en la muestra generalmente está en línea con la de una población comunitaria y, por lo tanto, incluimos el consumo de alcohol y el IMC como covariables para tener en cuenta el impacto de estas variables en los resultados. El trabajo anterior ha demostrado que GrimAge predice mejor la mortalidad que otros relojes epigenéticos.51 , 64 ]. Nuestros hallazgos son consistentes con trabajos recientes que muestran que aquellos con antecedentes traumáticos significativos [ 59 , 81 ] o con diagnósticos de enfermedades mentales, como trastorno bipolar o MDD, pueden experimentar un envejecimiento acelerado medido por relojes epigenéticos [ 57 , 81 , 82 , 83 , 84]. En particular, este estudio se basa en hallazgos previos de Zannas et al que demostraron una relación entre el trauma y el envejecimiento epigenético utilizando el reloj de Horvath. Sin embargo, hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga el impacto del estrés acumulativo en el envejecimiento epigenético en una muestra de una comunidad sana sin enfermedades físicas o mentales significativas. También es el primero, según nuestro conocimiento, en identificar factores que contribuyen a la resiliencia psicológica como moduladores potenciales de tal efecto. Esto abre la posibilidad de que la distinción entre los efectos del estrés en muestras patológicas y no patológicas pueda ser a lo largo de un continuo. Sería interesante examinar las características de resiliencia en la población estudiada por Zannas et al para determinar si existe un límite a los efectos protectores de la resiliencia psicológica.

La relación entre el estrés y el envejecimiento epigenético parece estar modulada a través de rasgos psicológicos específicos, incluida la regulación emocional y el autocontrol. Se observó que aquellos con una mejor regulación de las emociones y niveles más altos de autocontrol tenían menos aceleración de la edad incluso en niveles similares de estrés. De hecho, según su GAA, nuestras estimaciones indican que la relación entre el estrés y GrimAge es tan poderosa como el IMC, pero solo para aquellos con una regulación emocional deficiente. Como se trata de habilidades que pueden desarrollarse a través de intervenciones psicológicas específicas [ 85 ], estos resultados plantean la posibilidad de que desarrollar habilidades de regulación emocional podría dar lugar a mejoras en el envejecimiento epigenético, la morbilidad y la mortalidad [ 86] para estas poblaciones. Como se trata de un estudio transversal, no podemos determinar si estas relaciones son causales. Estos nuevos hallazgos transversales brindan apoyo para posibles investigaciones futuras que puedan evaluar si dicha intervención podría tener un impacto positivo en el envejecimiento epigenético y otros índices de resultados de salud a largo plazo. Otros estudios también podrían examinar diferentes aspectos de la resiliencia, como los factores culturales o ambientales que contribuyen a la resiliencia para determinar si también protegen contra los efectos del estrés en la aceleración de la edad epigenética. Los estudios futuros también podrían explorar otros mecanismos fisiológicos a través de los cuales la resiliencia psicológica puede influir en el envejecimiento epigenético. Según trabajos anteriores, la inflamación podría ser particularmente importante para esta relación. En particular,87 ] e IL-6 [ 88 ] para estar relacionados con la regulación de las emociones y las medidas de salud. El trabajo de Gianaros et al sugiere que la actividad neurológica de la corteza cingulada anterior dorsal también puede estar involucrada.

La relación entre el estrés acumulativo, el envejecimiento epigenético y la resistencia a la insulina es de particular importancia dada la importancia de la señalización de la insulina en las vías relacionadas con el envejecimiento [ 89 , 90 ], así como los ensayos actuales que investigan la metformina como un posible fármaco antienvejecimiento [ 33]. En asociación con este cuerpo de trabajo, nuestro estudio sugiere que la resistencia a la insulina es al menos un factor a través del cual el estrés se asocia con el envejecimiento acelerado, incluso en una población sana que no sufre de diabetes. Como este estudio está limitado por su naturaleza transversal, cualquier hipótesis causal sobre las interacciones entre el estrés, el IMC, la resistencia a la insulina y el envejecimiento requerirá datos longitudinales para extraer inferencias específicas más allá de las relaciones correlativas. Los estudios longitudinales también permitirían evaluaciones prospectivas del estrés, que pueden estar menos sujetas al sesgo de recuerdo en función de su contexto actual. Este estudio también identifica la relación cortisol/ACTH como un posible punto de conexión entre el estrés y el envejecimiento epigenético. Sin embargo, esta medida es algo limitada, ya que refleja una medida aguda del eje HPA, y esta relación se vuelve no significativa con la inclusión de nuestras covariables. Los estudios futuros podrían utilizar otras medidas a más largo plazo de la función del eje HPA, como el cortisol capilar, para caracterizar mejor la relación entre el estrés, el envejecimiento epigenético y el eje HPA.

No obstante, este estudio es el primero en identificar una relación clara entre el estrés acumulativo y la aceleración de GrimAge en una población sana, lo que sugiere que el estrés puede desempeñar un papel en el envejecimiento acelerado incluso antes de la aparición de enfermedades crónicas. En particular, esta relación fue fuertemente moderada por factores de resiliencia, incluido el autocontrol y la regulación de las emociones. También identificamos el tabaquismo, el IMC, la señalización de insulina y, potencialmente, la señalización de HPA como mediadores de esta respuesta. Sin embargo, incluso cuando se tienen en cuenta todos estos factores, así como las covariables demográficas como la raza, el estrés acumulativo continúa demostrando un impacto significativo en la GAA, lo que sugiere que también están presentes otros mecanismos que relacionan el estrés con el envejecimiento no identificados en este documento.